Quand Superman quitte la Terre, Supergirl devient la dernière représentante de Krypton sur Terre. Kara accueille une nouvelle reporter à CatCo. Pendant ce temps, James et Lena se disputent au sujet de l'inculpation imminente de James. Supergirl doit intervenir lorsque d'anciens membres de Cadmus tentent d'assassiner les leader pro-aliens. L'affrontement se révèle plus difficile que prévu...

Le monde entier apprend que la présidente des Etats-Unis est une alien. Olivia décide donc de quitter ses fonctions. Supergirl cherche à capturer Mercy Graves tandis qu'Alex assure le contrôle au DEO. De retour à CatCo, Kara souhaite écrire un article sur Mercy. Elle demande l'approbation à Lena, étant donné les liens qui rapprochent Mercy des Luthors. Breany rencontre Nia au restaurant...

J'onn sauve Kara in extremis mais l'exposition prolongée à la kryptonite la laisse très affaiblie. C'est l'oeuvre de Ben Lockwood, un professeur dont la famille fut la victime collatérale d'un combat de Supergirl. Sa haine des aliens le transforme peu à peu, pour devenir finalement Agent Liberty...

Supergirl a besoin d'aide. Alex sollicite Lena et Brainiac-5 pour constituer une équipe et se débarrasser de la kryptonite sur Terre. J'onn se pose des questions sur son départ du DEO mais se rend compte qu'il existe d'autres moyens de venir en aide aux aliens lorsqu'il fait la connaissance de Manchester Black. Pendant ce temps, Mercy et Otis s'en prennent à des enfants...

Le colonel Haley prend une décision surprenante concernant Supergirl. Kara entreprend de rédiger des articles sur les aliens à National City, dans le but de redonner confiance à la population. L'effet n'est pas celui attendu. La méfiance des habitants ne cesse de se propager alors que la ville est à nouveau victime d'une attaque...

Tout le monde se rassemble pour fêter Thanksgiving. Mais Kara se sent mal après l'entretien télévisé qu'elle a eu avec Ben Lockwood au sujet du sentiment anti-alien qui plane sur National City. James et Lena essayent de trouver une solution pour gérer les Enfants de Liberty, mais leurs avis divergent. Nia s'endort de plus en plus souvent au travail mais refuse qu'on lui vienne en aide...

Hank persuade Supergirl que Manchester Black est un allié fiable. James parvient à se rapprocher de l'organisation Les enfants de la Liberté. Supergirl et Manchester sont sur une piste, toujours à la recherche de l'agent Liberty. La traque prend une tournure déplaisante et James doit faire un choix...

Nia fait un rêve terrifiant au sujet de l'agent Liberty mais elle refuse d'y voir une prémonition et n'en tient pas compte. Kara et Brainiac-5 essayent de la persuader qu'elle a un don. Pendant ce temps, Manchester Black rend visite à Ben Lockwood...

Supergirl, The Flash, Arrow et Superman livrent une bataille épique, dont l'issue reste incertaine et qui pourrait changer le destin de la Terre. Tous utilisent leurs pouvoirs extraordinaires pour tenter de changer le cours des événements. Leurs ennemis sont redoutables...

La colonel Haley est furieuse contre Supergirl qui est intervenue sans autorisation sur un appel de détresse d'un bateau de la marine nationale. Elle lui demande de rester éloignée du DEO. Pendant ce temps, Brainiac-5 encourage Nia à accepter ses pouvoirs, mais la jeune fille interprète mal sa demande...

Kara accompagne Nia qui rend visite à sa famille pour la fête annuelle des récolte dans sa ville natale. Tout comme Brainiac-5, la mère de Nia encourage la jeune fille à accepter son destin particulier. Alex s'occupe d'un toxicomane qui visiblement parvient à transmettre des super-pouvoirs aux gens. James a des doutes au sujet des financement des activités scientifiques de Lena...

Evincée du DEO, Kara décide de venir en aide à J'onn sur une enquête. Malheureusement, dans ses recherches, elle se retrouve très vite confrontée à sa soeur Alex et au DEO. Lena poursuit ses révélations à James, mais ce dernier ne réagit pas forcément comme elle le souhaite. Nia invite Brainy à sa fête de Saint-Valentin...

Manchester Black parvient à s'évader de prison à l'aide de sa nouvelle équipe. Supergirl essaye de gérer la situation, d'autant plus que le président Baker demande de l'aide à Ben Lockwood. Nia essaye d'en apprendre plus sur ses origines et ses pouvoirs. Pendant ce temps, Lena installe son laboratoire au DEO...

Entre Ben Lockwood à la tête du mouvement anti-aliens et le désir d'Elite de faire tomber Lockwood et son équipe, Supergirl s'inquiète pour le peuple américain.

Libéré de prison, Lex Luthor rend visite à sa soeur Lena pour lui demander de l'aide. Lena se méfie des réelles motivations de son frère. Cependant, lorsqu'elle se trouve dans une situation périlleuse où la vie de James est en jeu, elle doit décider si oui ou non elle peut faire confiance à Lex...

Lex a passé les trois dernières années à élaborer son nouveau plan, travaillant en étroite collaboration avec le gouvernement Kaznian à entraîner le clone de Supergirl. Il décide qu'il est temps de la ramener à National City...

J'onn est en pleine crise. Pour devenir l'homme de paix vers lequel il tend, il essaie de prendre contact avec son père décédé. Kara, elle, est très occupée à contrer les plans monstrueux de Lex Luthor. Avec l'aide d'Alex et Lena, elle cherche à localiser Lex pour affronter sa création contre-nature...

Kara et Lena se rendent à la prison de Stryker Island à la recherche d'éléments qui pourraient les aider à vaincre Lex. Kelly encourage James à se confier à quelqu'un au sujet de son stress post-traumatique tandis qu'Alex combat Ben Lockwood qui tente de voler des armes au DEO...

Dreamer se charge de protéger National City pendant que Kara reprend son rôle de journaliste pour tenter de restaurer l'image de Supergirl. James décide de se prendre en main pour surmonter son traumatisme dont la raison n'est pas forcément celle qu'il croit...

Kara et Lena se rendent à Kaznia pour traquer Lex. Cependant, Eve leur tend un piège qui pourrait révéler au monde entier que Kara est Supergirl. James essaye de gérer ses nouveaux pouvoirs tandis que Ben demande à son fils de traquer l'assassin de sa mère. Alex et Kelly rencontrent une femme enceinte du futur enfant d'Alex...

Supergirl affronte la Fille Ecarlate, son double maléfique, mis au point par Lex. La lutte s'annonce difficile. Déterminée à trouver un moyen d'extraire le Harun-El, Lena n'a pas d'autre choix que de faire appel à sa mère, Lillian Luthor. Pendant ce temps, Alex se rend compte que sa mémoire lui fait défaut. De leur côté, Brainy, Nia et J'onn sont à la recherche d'extraterrestres enlevés par Lex...

Lex est à à la Maison Blanche et y convoque Lena et Lillian à la Maison Blanche. Supergirl réalise qu'il lui reste une chance de stopper Lex. Elle décide de se servir du pouvoir des médias et de révéler les agissements du Président des Etats-Unis